집속형 초음파 자극에 따른 캐비테이션 시뮬레이션 연구

Ⅰ. 서 론

음향 에너지에 의한 매질 내 기포의 크기 변화를 지칭하여 캐비테이션이라 하며 미세기포의 크기가 수축 팽창하는 안정형 캐비테이션과 미세기포가 파열되어 충격을 동반하는 천이형 캐비테이션으로 구분할 수 있다. 안정형 캐비테이션은 미세기포가 초음파에 비선형적으로 반응하여 강력한 하모닉을 방출하며, 이러한 하모닉 성분은 영상의 공간 분해능을 향상시킬 수 있어 초음파 조영제로써 활용도가 높아지게 되었다[1][2].

고강도 집속 초음파 기술은 초음파 에너지를 한 곳에 모아 발생하는 고열을 이용해 조직을 태우는 시술로 종양이나 암 조직을 제거하는 치료 기술이다. 이때 미세기포가 붕괴하는 천이형 캐비테이션을 이용하면 적은 초음파 세기로 열의 발생을 도와 온도 상승에 드는 시간을 단축할 수 있다[3]. 그뿐만 아니라, 미세기포는 저강도 집속 초음파와 함께 사용되어 일시적으로 혈뇌관장벽을 개통하고 선택적으로 약물을 전달하는 치료 기술로서 연구가 활발히 진행되고 있다. 집속 초음파 치료 기술의 비침습적 특징으로 인해 자극 위치와 범위, 강도 예측이 불확실하므로 자기공명영상(MRI, Magnetic Resonance Imaging)과 3차원 음향 모델 기반 초음파 시뮬레이션을 통해 집속점을 정밀 조절할 수 있다[4]-[6].

저강도 집속 초음파를 통한 혈뇌관장벽 개통 기술은 미세기포가 반복적으로 수축 팽창하며 주변의 세포막을 변형시키고 일시적으로 투과성을 높인다. 하지만 너무 낮은 음압 세기에 따른 캐비테이션은 이러한 투과성을 유도하지 못하고 높은 음압 세기는 천이형 캐비테이션을 유도해 주변 정상 조직을 파괴하게 된다. 결국 이러한 손상은 치명적인 두개 내의 출혈을 초래할 수 있으므로 안전한 자극 주파수와 강도를 계측하는 것이 필수적이다. 캐비테이션은 초음파 기술에서 높은 활용도로 인해 관련 연구들이 발표되었지만, 고강도 집속 초음파와 진단 초음파 대비 저강도 집속 초음파의 주파수 영역에서는 제한적인 연구만이 수행되었다[7][8].

미세기포 집합체 간 상호작용에 따른 현상 분석에 앞서 하나의 미세기포 내에서 크기 변화를 파악하는 것 또한 중요하다. 단일 미세기포에서 발생하는 비선형적 반응은 캐비테이션 방정식으로 풀 수 있는데, 초고속 카메라를 이용하여 미세기포 움직임을 촬영하고 이를 수학적 모델링 결과와 동물 실험 결과를 함께 비교 검증하는 연구들이 수행되었다. 이처럼 검증된 캐비테이션 방정식은 저강도 집속 초음파 실험 이전에 안전한 자극 범위를 예측하여 안전성을 확보할 수 있다는 장점이 있다[7]-[11].

이에 본 연구에서는 혈뇌관장벽 개통을 위한 저강도 집속 초음파와 비선형적으로 반응하는 캐비테이션 현상에 대한 방정식을 이용해 이론적 고찰을 하고자 한다. 즉, 초음파 세기와 미세기포의 초기 크기에 따라 안정형 캐비테이션과 천이형 캐비테이션이 일어나는 범위를 계산한다. 이때 기존 연구에서는 초음파 입력 신호를 주파수와 세기를 조정한 파형을 사용했지만, 본 연구에서는 실제 트랜스듀서로 구조를 고려하여 3차원 음압 분포를 계산하고 집속점에서 발생하는 신호를 캐비테이션 방정식의 입력 신호로 사용한다. 이를 통해 트랜스듀서의 구조와 집속 초음파로부터 유도되는 음압의 3차원 공간 구조가 반영된 캐비테이션 시뮬레이션을 구현한다.

본 논문의 구성은 다음과 같다. 2장은 관련 연구로 캐비테이션 방정식에 관해 기술한다. 또한 최근 저강도 집속 초음파 기술에서 캐비테이션 방정식을 적용하고 실험을 진행한 연구를 소개한다. 3장에서는 본 논문에서 제안하는 3차원 음향 모델과 캐비테이션 방정식이 결합 된 시뮬레이션 기술에 대해 자세하게 기술한다. 4장에서는 실험결과와 고찰에 관해 기술하고 5장에서는 본 연구가 갖는 한계점 및 향후 연구에 관하여 기술한다.

Ⅱ. 이 론

Ⅲ. 집속 초음파 유도 3차원 캐비테이션 시뮬레이션

3.2. 음향 측정 실험

개발된 시뮬레이션 모델 검증을 위해 자유수로 채워진 음향 측정 시스템(AIMS, Acoustic Intensity Measurement System)에서 데이터를 획득하여 비교 검증하였다(그림 1). 시뮬레이션과 같은 구조의 1.2MHz의 집속형 단일 트랜스듀서(H102, Sonic Concepts, Bothell, WA, USA)를 사용하였다. 초음파 여기 신호는 30 cycle의 15m V_p-p 연속 구형파를 이용하였다. 바늘형 하이드로폰으로부터 획득한 음향 신호를 MATLAB(MathWorks, Natick, UNITIED STATES)으로 자체 제작한 코드를 통해 음향 최댓값의 절반이 되는 FWHM(Full-Width at Half Maximum) 영역을 집속 영역으로 분석하였다.

Fig. 1.

Acoustic intensity measurement experiment

Ⅳ. 실험 및 고찰

먼저 캐비테이션 분석에 앞서 제안하는 3차원 음향 모델과 실험 결과를 비교 해 보았다. 실험을 통해 빔 방향 단면의 음압 분포를 획득하고 최댓값 기준으로 FWHM 영역을 계산하였다. 3차원 음향 모델은 선형 모델로 음압 분포의 최댓값을 실험 결과와 같도록 조절한 후 비교 검증하였다.

그림 2와 같이 초점 영역을 중심으로 유사한 음압 분포도를 모델 결과와 실험 결과에서 확인할 수 있었다. 또한 FWHM 영역의 윤곽선을 그려 본 결과 음향 모델과 실험 결과 모두 높은 일치도의 집속 영역을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 중심 위치 간의 차이를 계산한 결과 약 0.18mm의 미세한 오차를 보였으며 FWHM 영역의 장축에서는 0.56mm 단축에서는 0.03mm의 차이를 보였다(표 1).

Fig. 2.

Acoustic model and experimental results

Table 1.

Comparison between acoustic model and experimental results

실험 결과와의 비교를 통해 본 논문에서 사용하는 3차원 음향 모델의 결과를 검증할 수 있었다.

다음으로 3차원 음향 모델의 집속점에서 획득한 초음파 신호를 캐비테이션 방정식과 결합하여 미세기포의 수축 팽창 운동을 계산하였다. 이때 안정형 캐비테이션과 천이형 캐비테이션을 결정하는 미세기포의 확장 비율은 초기 반지름의 최솟값인 1.1 μm와 평균 길이인 1.9 μm에서 계산하였다. 그림 3과 같이 1.1 μm 초기 반지름의 경우 0.34MPa 이상일 경우, 그리고 1.98 μm 초기 반지름의 경우 0.40MPa 이상의 초음파 세기에서 천이형 캐비테이션, 즉 미세기포가 붕괴하는 팽창 비율을 보였다.

Fig. 3.

Expansion ratio as a function of acoustic pressure (a) initial bubble radius = 1.1 μm, (b) nitial bubble radius = 1.98 μm

미세기포는 초음파 세기에 따라 두 가지 형태의 안정형, 천이형 캐비테이션을 보인다. 이러한 수축 팽창 크기 변화를 자세히 보기 위해 집속점의 세기가 0.25MPa와 0.42MPa인 경우로 한정하여 미세기포의 반지름 변화를 계산하였다. 그림 4는 4mm 간격의 획득 신호 위치(그림 4(a))와 그에 따른 1.1 μm, 1.98 μm, 3.3 μm 초기 반지름의 미세기포 크기 변화를 나타낸다. 음압 신호는 47mm, 59mm, 61mm, 63mm, 네 지점에서 계산했으며 집속점(④)에 가까울수록 음압 세기가 세지고 트랜스듀서에 가까울수록 (①) 입력 신호가 발생하는 시간이 빠른 것을 확인할 수 있다. 시간 축에 따라 변화하는 초음파 신호를 통해 비선형적으로 변화하는 미세기포의 크기 변화를 계산하였다. 0.25MPa 초음파 세기를 주었을 때 1.1-3.3 μm 범위의 모든 단일 미세기포에서 안정형 캐비테이션 범위 내의 팽창 비율을 보였다 (그림 4(b)). 하지만 0.42MPa로 초음파 세기가 증가할 때 초기 반지름이 1.1 μm 와 1.98 μm인 미세기포에서 집속점에 가까워질수록, 즉 가해지는 신호의 세기가 커질수록 팽창 비율이 3.5 이상의 값을 가졌다(그림 4(c)). 이를 통해 0.42MPa 초음파 세기가 가해지면 일부 미세기포는 붕괴하여 조직 손상을 일으킬 수 있다는 것을 예측할 수 있었다.

Fig. 4.

(a) Simulated acoustic pressure distribution and bubble dynamics under an acoustic pressure of (b) 0.25 MPa or (c) 0.42 MPa

본 논문에서는 이전에 시도된 바 없던 3차원 음향 모델과 캐비테이션 방정식을 결합하는 기술을 제안하였다. 제안하는 시뮬레이션 기술은 다양한 트랜스듀서 구조와 초음파 주파수에 따른 미세기포의 안정형 캐비테이션 범위를 예측할 수 있다. 치료 초음파 기술에서 두개골은 주요 장애물로 빔을 왜곡시키거나 흡수시키기 때문에 두개골 통과 이후 음압 분포는 물에서의 음압 분포와 다소 차이를 보인다[18][19]. 따라서 동물 실험과 임상 실험 이전에 의료 영상에서 획득한 두개골 정보를 반영하여 3차원 음향 모델에 대한 시뮬레이션을 진행하고 두개골 통과 이후 음압 분포에 따른 안정형 캐비테이션 범위를 계산할 수 있다. 이러한 3차원 음향 모델의 활용은 향후 동물 실험과 임상 실험에서 더욱더 유용하게 쓰일 수 있을 것이다.

Ⅴ. 결론 및 향후 과제

본 연구에서는 저강도 집속 초음파에서 미세기포의 크기 변화를 예측하기 위한 3차원 음향 모델과 캐비테이션 방정식이 결합한 시뮬레이션을 수행하였다. 먼저 3차원 음향 모델은 실험 결과와 비교 분석을 통해 검증을 수행한 후 3차원 음향 모델에 획득한 신호를 캐비테이션 방정식의 입력 신호로 사용하였다.

이를 통해 Sonic Concepts의 1.2MHz 트랜스듀서는 Definity사의 미세기포를 대상으로 0.25MPa의 초음파 세기에서 안정형 캐비테이션을, 0.42MPa에서는 천이형 캐비테이션을 유도하는 것을 확인할 수 있었다. 임상 실험에서는 0.5 MHz 중심 주파수의 집속형 초음파 자극이 가해진다. 이때 낮은 중심 주파수로 인해 공간 해상도가 낮아지게 되는데 이를 극복하는 방안으로 이중 트랜스듀서 사용한다[20][21].

따라서 향후 사람의 두개골을 반영한 캐비테이션 시뮬레이션 시 공간 해상도를 높이는 이중 트랜스듀서의 모델링을 고려하고자 한다.

Ilovitsh 연구팀[7]은 단순 파형을 캐비테이션 방정식에 입력 신호로 가정하고 안정형 캐비테이션 범위를 계산 후 동물 실험에서 이를 입증하였다. Ilovitsh 연구 결과에서 사용한 생쥐의 경우 두개골이 매우 얇으므로 물에서 계산된 음향 신호와 같은 결과를 낼 수 있었다. 하지만 쥐(Rat)와 같은 소동물, 대동물에서는 두개골 두께로 의해 빔의 굴절이 일어나고 세기 또한 감소한다. 따라서 본 연구팀이 제안하는 3차원 음향 모델로 두개골에 의한 빔의 굴곡과 감쇠가 반영된 음압 신호를 계산할 필요가 있다. 본 연구팀이 제안하는 시뮬레이션 모델의 활용성을 입증하기 위해 자유수에서 캐비테이션 신호를 획득하고 분석하여 소동물 실험을 통한 검증을 본 논문의 향후 과제로 한다.

Acknowledgments

이 논문은 보건복지부 및 과학기술정보통신부의 재원으로 한국보건산업진흥원의 보건의료기술연구개발사업(과제관리번호: HU21C0081)과 교육부와 한국연구재단의 재원으로 지원을 받아 수행된 3단계 산학연협력 선도대학 육성사업(LINC 3.0)의 연구결과임

References

• D. Cosgrove and N. Lassau, "Imaging of perfusion using ultrasound", European journal of nuclear medicine and molecular imaging, Vol. 37, No. 1, pp. 65-85, Jul. 2010. [https://doi.org/10.1007/s00259-010-1537-7]
• C. Errico, et al., "Ultrafast ultrasound localization microscopy for deep super-resolution vascular imaging", Nature, Vol. 527, No. 7579, pp. 499-502, Nov. 2015. [https://doi.org/10.1038/nature16066]
• C. C. Coussios and R. A. Roy, "Applications of acoustics and cavitation to noninvasive therapy and drug delivery", Annual Review of Fluid Mechanics, Vol. 40, Jan. 2008. [https://doi.org/10.1146/annurev.fluid.40.111406.102116]
• N. Lipsman, et al., "Blood-brain barrier opening in Alzheimer's disease using MR-guided focused ultrasound", Nature communications, Vol. 9, No. 1, pp. 1-8, Jul. 2018. [https://doi.org/10.1038/s41467-018-04529-6]
• A. Carpentier, et al., "Clinical trial of blood-brain barrier disruption by pulsed ultrasound", Science translational medicine, Vol. 8, No. 343, pp. 343re2-343re2, Jun. 2016. [https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaf6086]
• K. Hynynen, N. McDannold, N. Vykhodtseva, and F. A. Jolesz, "Noninvasive MR imaging-guided focal opening of the blood-brain barrier in rabbits", Radiology, Vol. 220, No. 3, pp. 640-646, Sep. 2001. [https://doi.org/10.1148/radiol.2202001804]
• T. Ilovitsh, et al., "Enhanced microbubble contrast agent oscillation following 250 kHz insonation," Scientific reports, Vol. 8, No. 1, pp. 1-15, Nov. 2018. [https://doi.org/10.1038/s41598-018-34494-5]
• Z. Cui, et al., "Effect of scattered pressures from oscillating microbubbles on neuronal activity in mouse brain under transcranial focused ultrasound stimulation", Ultrasonics Sonochemistry, Vol. 63, pp. 104935, Jan. 2020. [https://doi.org/10.1016/j.ultsonch.2019.104935]
• S. Paul, R. Nahire, S. Mallik, and K. Sarkar, "Encapsulated microbubbles and echogenic liposomes for contrast ultrasound imaging and targeted drug delivery", Computational mechanics, Vol. 53, No. 3, pp. 413-435, Jan. 2014. [https://doi.org/10.1007/s00466-013-0962-4]
• P. Marmottant, et al., "A model for large amplitude oscillations of coated bubbles accounting for buckling and rupture", The Journal of the Acoustical Society of America, Vol. 118, No. 6, pp. 3499-3505, Sep. 2005. [https://doi.org/10.1121/1.2109427]
• J. Sijl, et al., "Acoustic characterization of single ultrasound contrast agent microbubbles", The Journal of the Acoustical Society of America, Vol. 124, No. 6, pp. 4091-4097, Sep. 2008. [https://doi.org/10.1121/1.2997437]
• L. Rayleigh, "On the pressure developed in a liquid during the collapse of a spherical cavity", Philosophical Magazine Series, Vol. 6, No. 34, pp. 94-98, Aug. 1917. [https://doi.org/10.1080/14786440808635681]
• M. S. Plesset, "The dynamics of cavitation bubbles", Journal of Applied Mechanics, Vol. 16, No. 3, pp. 277-282, Sep. 1949. [https://doi.org/10.1115/1.4009975]
• E. Neppiras and B. Noltingk, "Cavitation produced by ultrasonics: theoretical conditions for the onset of cavitation", Proc. of the Physical Society. Section B, Vol. 64, No. 12, pp. 1032, Jul. 1951. [https://doi.org/10.1088/0370-1301/64/12/302]
• M. P. Brenner, S. Hilgenfeldt, and D. Lohse, "Single-bubble sonoluminescence", Reviews of modern physics, Vol. 74, No. 2, pp. 425, May 2002. [https://doi.org/10.1103/RevModPhys.74.425]
• B. T. Cox, S. Kara, S. R. Arridge, and P. C. Beard, "k-space propagation models for acoustically heterogeneous media: Application to biomedical photoacoustics", The Journal of the Acoustical Society of America, Vol. 121, No. 6, pp. 3453-3464, Jun. 2007. [https://doi.org/10.1121/1.2717409]
• D. A. King and W. D. O'Brien Jr, "Comparison between maximum radial expansion of ultrasound contrast agents and experimental postexcitation signal results", The Journal of the Acoustical Society of America, Vol. 129, No. 1, pp. 114-121, Feb. 2011. [https://doi.org/10.1121/1.3523339]
• J. K. Mueller, L. Ai, P. Bansal, and W. Legon, "Numerical evaluation of the skull for human neuromodulation with transcranial focused ultrasound", Journal of neural engineering, Vol. 14, No. 6, pp. 066012, Nov. 2017. [https://doi.org/10.1088/1741-2552/aa843e]
• M. A. Samoudi, T. Van Renterghem, and D. Botteldooren, "Computational modeling of a single-element transcranial focused ultrasound transducer for subthalamic nucleus stimulation", Journal of neural engineering, Vol. 16, No. 2, pp. 026015, Feb. 2019. [https://doi.org/10.1088/1741-2552/aafa38]
• S. Kim, et al., "Transcranial focused ultrasound stimulation with high spatial resolution", Brain Stimulation, Vol. 14, No. 2, pp. 290-300, Jan. 2021. [https://doi.org/10.1016/j.brs.2021.01.002]
• S. Park and K.-R. Beak, "Method of Improving the Spatial Resolution of Dual Probe Ultrasonic Inspection System Using Wavelet Transform", The Journal of Korean Institute of Information Technology, Vol. 18, No. 7, pp. 91-99, Jul. 2020. [https://doi.org/10.14801/jkiit.2020.18.7.91]