약물-질병 이분 네트워크를 통한 약물 재창출

Ⅰ. 서 론

신약 개발은 많은 비용과 시간이 드는 작업이지만, 성공률이 매우 낮다. 새로운 약을 개발하는데 평균적으로 13.9년이 걸리며 성공률은 2%로 낮은 수치를 보인다[1]. 이러한 신약 개발의 시간적, 비용적 문제를 해결하는 방법으로 약물 재창출(Drug Repositioning)이 있다. 약물 재창출이란 기존에 알려진 약물들의 새로운 적응증을 찾아 기존과 다른 용도로 사용되는 것이다[2]. 대표적인 사례로 실데나필과 미녹시딜 약물이 있다. 두 약물은 고혈압 치료제로 개발되었으나, 실데나필은 발기부전, 미녹시딜은 탈모에 대한 새로운 적응증을 발견하여 발기부전 치료제, 탈모 치료제로 쓰이고 있다[3].

많은 약물 재창출 연구 중 네트워크를 활용한 연구들이 주목받고 있다. 네트워크 기반의 연구들은 생체분자들 간의 상호 작용을 강조하고 네트워크 개념을 강조한다[4]. Chiang의 연구에서는 유사한 두 질병에 대하여, 하나의 질병을 치료하는 약물은 나머지 하나의 질병 또한 치료할 가능성이 크다는 GBA(Guilt By Association) 접근 방식을 사용하여 새로운 약물-질병 관계를 예측하였다[5]. Martínez의 연구는 약물, 질병, 단백질의 정보를 통합한 네트워크 기반의 DrugNet 방법으로 약물-질병의 우선순위를 구하였다[6]. Gottlieb의 연구에서는 약물 간 유사도, 질병 간 유사도를 통해 PREDICT 알고리즘으로 새로운 약물-질병 관계를 예측하였다[7]. Zeng은 9개의 다양한 네트워크의 정보를 통합하여 딥러닝 기반의 약물 재창출을 진행하였다[8]. 이러한 기존 연구들은 약물의 화학적, 생물학적 유사도만 고려하여 진행하였다. 하지만 화학적 구조의 유사도가 약물 작용의 유사성을 의미하는 것은 아니다[9]. 이전 연구에 따르면, 다른 구조를 가진 약물들이 유사한 작용을 하는 경우가 있다[10].

본 연구에서는 약물 관련 데이터와 질병 관련 데이터를 통하여 약물 간 유사도, 질병 간 유사도를 각각 계산하였다. 추가적으로 약물의 구조적 유사도가 낮지만 질병에 대한 작용이 유사한 경우를 고려하기 위하여 알려진 약물-질병 치료 관계를 활용하였다.

본 논문은 2절에선 연구에서 사용한 주요 데이터와 성능 평가를 위해 사용한 기법을 소개한다. 3절에서는 본 연구에서 사용한 데이터, 연구 방법과 비교 실험에 대해 기술한다. 4절에서는 실험 결과와 비교 실험과의 성능 평가를 기술하며, 5절에서는 향후 연구에 대해 기술한다.

Ⅱ. 관련 연구

Ⅲ. 연구 방법

3.2 연구 개요

그림 1은 본 연구의 전체적인 개요를 나타낸다. 먼저, 약물의 화학적 구조, ATC 코드, 부작용 데이터를 사용하여 약물 간 유사도를 측정한다.

Fig. 1.

System overview

질병 또한 질병관련 유전자, GO, MeSH 용어 데이터를 사용하여 질병 간 유사도를 측정한다. CTD에서 얻은 약물-질병 관계를 통해 약물-질병 네트워크를 구축하고, 새로운 약물-질병 후보군을 추출한다. 앞에서 구한 약물 간 유사도, 질병 간 유사도를 통해 약물-질병 후보군의 점수를 부여한다. 후보군을 검증하기 위해 Fisher’s exact test를 진행하며, 성능 평가를 위해 AUC값을 측정하였다.

3.4 약물-질병 관계 예측

CTD에서 얻은 알려진 약물-질병 관계를 이용하여 이분 약물-질병 네트워크를 구축한다. 같은 그룹에 속한 노드들 사이에는 간선이 존재하지 않으며 약물 노드와 질병 노드를 연결하는 간선만 존재한다. 질병과 관계가 없는 약물 노드는 제외하고 실험을 진행하였다.

약물의 작용을 고려하여 새로운 약물-질병 관계를 도출하기 위해, 공통된 적응증을 가진 약물 쌍을 추출한다. 추출된 약물 쌍을 구성하는 약물 각각의 고유한 적응증과 나머지 하나의 약물에 대하여 약물 재창출을 시도한다.

그림 2는 약물-질병 네트워크로, 실선은 CTD에서 수집한 약물-질병의 알려진 치료 관계이며 점선은 예측하고자하는 약물-질병 관계를 나타낸다. 약물 목록을 D, 질병 목록을 Dis라고 한다. 그림 2와 같이 공통된 적응증 Dis₁을 가진 약물 쌍 D₁과 D₂에 대해, D₂의 고유한 적응증인 Dis₂와 약물 D₁ 사이의 관계를 약물 간, 질병 간 유사도를 기반으로 정량화한다.

$\[ Score\left(D_i,{Dis}_j\right)=\sum _{k=1}^n\left({DRsim}_k\times {DISsim}_k\right) \]$

(2)

Fig. 2.

Drug-disease network

약물 D_i와 질병 Dis_j의 점수 계산식은 식 (2)와 같다. DRsim은 D_i와 공통된 적응증을 갖는 약물 의 유사도이며, DISsim은 약물 쌍의 공통된 적응증과 Dis_j의 질병 간 유사도이다.

기존의 GBA 방법과 마찬가지로 약물-약물, 질병-질병의 유사도가 높을 경우 높은 점수를 부여하며, 유사도가 낮더라도 두 약물이 공통된 적응증을 많이 가질수록 높은 점수를 부여한다. 따라서 점수가 높을수록 해당 약물이 질병을 치료할 가능성이 높음을 의미한다. 그림 2의 경우 D₁-Dis₂의 점수는 D₁-D₂ 유사도와 Dis₁-Dis₂ 유사도를 곱한 값과 D₁-D₃ 유사도와 Dis₁-Dis₂ 유사도를 곱한 값의 합이다.

Ⅳ. 결 과

4.1 성능 평가

본 연구 방법의 성능을 평가하기 위해, GBA방법과 본 연구의 AUC 값을 구하였다. GBA는 두 약물이 유사하면 치료하는 질병을 공유할 것이라고 가정하는 방법이다. 본 연구에서 구한 약물-질병 관계에서 True는 11,974개 False는 727,565개이며 GBA는 True가 10,383개 False가 708,047개로 이 결과를 통해 그림 3과 같은 ROC곡선을 그렸다. x축은 FPR, y축은 TPR이며 빨간색은 본 연구방법, 파란색은 GBA의 ROC 곡선이다.

Fig. 3.

ROC curve

표 1은 ROC곡선을 통해 얻은 본 연구 방법과 GBA의 AUC 값으로, 본 연구의 AUC가 GBA보다 0.0448 더 높은 결과를 얻었다.

Table 1.

AUC comparison table

AUC 값이 1에 가까울수록, ROC 곡선이 좌측 상단에 가까울수록 성능이 좋다는 것이므로 본 연구의 방법이 GBA보다 성능이 좋다는 것을 볼 수 있다. 결론적으로, 질병을 공유하는 약물은 또 다른 질병을 공유할 것이라는 본 연구의 방법이 공유하는 질병을 고려하지 않은 GBA방법보다 약물-질병 관계를 예측을 적절하게 수행하는 것을 보인다.

4.2 후보 약물-질병 관계 검증

본 연구 방법에서 얻은 후보 약물-질병 관계를 검증하기 위해, KEGG MEDICUS에서 수집한 약물-질병 관계를 통해 fisher’s exact test를 진행하였다. 본 연구의 기준값(Cut-off Value)을 구하기 위해, ROC 곡선에서 Youden’s 지수를 구하고, 이 값을 기준으로 약물-질병 관계 점수가 지수 값 이상은 True, 미만은 False를 새로 부여하였다. Youden’s 지수 계산법은 식 (3)과 같다[22]. 검증 실험 결과, p-value < 2.2e-16의 값으로 0.05 이하의 값을 갖는다. 따라서 본 연구 방법이 통계적으로 유의미하게 후보 약물-질병 관계를 추출함을 보인다.

$\[ Youden\text{'}s Index=Sensitivity+Specificity-1 \]$

(3)

표 2는 본 연구에서 예측한 상위 5개의 약물-질병 목록이다. Paclitaxel, Cyclophosphamide 두 약물과 유방암 간의 관계는 KEGG 데이터베이스에 존재하는 것을 확인하였다. 또한 Doxorubicin 약물이 유방암과 전립선암을 치료한다는 연구가 진행되었으며[23][24] 이외에도 많은 종양에 대한 치료제로 사용된다[25]. 이를 통해 본 연구의 방법이 새로운 약물-질병 관계를 예측하는 데 효과적임을 보인다.

Table 2.

Top 5 drug-disease pairs

Ⅴ. 결론 및 향후 과제

본 연구에서는 약물의 화학적 구조, ATC 코드, 부작용 데이터를 통해 약물 간 유사도, 질병 관련 유전자, MeSH 용어, GO를 통해 질병 간 유사도를 구하였다. CTD에서 얻은 약물-질병 관계를 통해 약물-질병 네트워크를 구축하여 새로운 약물-질병 관계를 얻었다. GBA의 방법과 AUC를 비교한 결과, 본 연구의 방법의 AUC가 더 높은 결과를 보였다. 또한 Fisher’s exact test를 통해 후보 약물-질병 관계가 유의미한 관계임을 확인하였다.

향후 연구에서는 다른 데이터베이스에서 연구에 사용한 약물 관련 데이터, 질병 관련 데이터를 추가적으로 수집하여 연구에 사용할 수 있는 약물, 질병 개수를 늘려 더 정확한 약물-약물 유사도, 질병-질병 유사도를 구해 약물-질병 점수를 계산할 예정이다. 또한 약물의 표적 유전자, 효소, 수용체와 같은 약물 관련 데이터를 추가하여 다양한 특성을 고려하여 실험을 진행할 예정이다.

Acknowledgments

이 논문은 2018년도 정부(미래창조과학부)의 재원으로 한국연구재단(No.2018R1A2B6006223)의 지원을 받아 수행된 연구임. (NRF-2018R1A2B6006223)

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