유전자를 중간 매개로 고려한 동시발생 기반의 약물-질병 관계 추론

Ⅰ. 서 론

새로운 약물이 개발되고 시장에 출시되기까지 평균적으로 15년의 기간과 10억 달러의 비용이 소요된다고 알려져 있다[1][2]. 또한 약물 개발 과정 초기에 제안되는 후보 약물 10,000개 중 한 개 정도만 약물의 효능과 안정성을 인정받아 시장에 출시된다[3]. 이러한 한계점을 극복하기 위하여 등장한 방법이 신약 재창출(Drug Repositioning)이다. 신약 재창출은 기존에 사용되어 온 약물을 다른 질병에 사용될 수 있게 만드는 방법을 의미한다[4]. 신약 재창출의 대표적인 사례로는 항우울제로 사용되어 온 부프로피온과 말라리아 치료제로 사용되어 온 아모디아퀸이 있다. 부프로피온은 항우울제로 개발이 되었으나 현재는 금연보조제로도 사용되고 있다[5]. 또한 Kim 등은 말라리아 치료제인 아모디아퀸이 당뇨병과 비만과 같은 대사성 질환에도 효과가 있음을 증명하였다[6]. 신약 재창출은 이미 FDA에 승인된 약물이나 시장에 출시된 약물을 대상으로 진행하기 때문에 약물의 안정성 측면에서 이점을 가지고 있으며 신약 개발 시간과 비용을 획기적으로 줄일 수 있다.

컴퓨터를 이용한 신약 재창출 접근법에는 경로(Pathway) 기반, 네트워크 기반, 분자 기반 등 다양한 방법이 있다[7]. 그 중 텍스트 마이닝(Text mining)은 정형화되지 않은 문서로부터 새로운 의미 있는 지식을 발견하는 과정을 의미한다[8]. 텍스트 마이닝은 Kveler 등이 생물 시스템의 복잡성과 그 폭을 파악하는 중요한 수단이라고 말할 만큼 생물정보학 분야에서 최근 주목받고 있는 접근법이다[9]. 텍스트 마이닝은 이전의 다른 방법들에 비하여 빠르고 다른 방법으로는 찾을 수 없는 정보를 찾아낼 수 있다[10]. Cohen과 Hunter는 논문의 양이 매우 빠르게 증가하고 있다고 언급하였으며[11], 이는 사용 가능한 데이터의 양이 많다는 것을 의미한다. 이처럼 사용 가능한 텍스트 데이터의 양이 기하급수적으로 증가함에 따라 이로부터 기존에 알려지지 않은 새로운 정보를 발견하기 위한 다양한 연구들이 진행되었다.

Frijters 등은 생물학적 문헌으로부터 서로 다른 두 키워드가 동시에 출현하는 빈도를 측정하는 도구를 개발하였으며 이를 이용하여 약물과 유전자, 질병 간의 밝혀지지 않은 관계를 발견하기 위한 방법을 제안하였다[12][13]. 먼저 그들은 생물학적 문헌의 초록으로부터 약물과 유전자, 질병이 상호 간 동시에 출현(Co-occurrence)하는 빈도수를 측정하였으며 이를 데이터베이스로 구축하였다. 동시출현은 텍스트에서 두 키워드가 동시에 출현하면 두 키워드가 관련이 있다는 가정을 기반으로 연구를 하는 방법이다[14]. 약물과 질병 간의 관계를 밝혀내기 위하여 그들은 R-scaled score를 이용하였다. R-scaled score는 약물과 질병에서 동시에 출현하는 유전자들을 대상으로 ABC 모델을 이용하여 약물-유전자와 유전자-질병의 동시출현 값 중 작은 값들의 평균을 계산한다. ABC 모델은 Swanson이 제안한 모델로서 A와 C의 관계가 알려지지 않은 상태에서 A와 B가 서로 연관이 있고 B와 C가 관련이 있다면 A와 C도 밀접한 관계가 있다는 전제조건을 기반으로 하는 관계 발견 방법이다[15]. 앞선 과정을 통하여 계산된 값은 분류 특징으로 사용하여 분류 정확도를 측정하였다.

Kim 등은 생물학적 정보와 문헌을 활용하여 약물의 유사도를 측정하고, 이를 기반으로 약물의 새로운 효과를 추론하는 방법을 제안하였다[16]. 그들은 약물과 관련된 데이터베이스로부터 약물의 효과 및 부작용에 대한 데이터를 추출하였으며 이를 기반으로 특정 효과 및 부작용이 나타나는 약물들을 하나의 군집으로 형성하였다. 하나의 군집과 그 군집에 포함되지 않는 후보 약물과의 유사도를 측정하기 위하여, 먼저 그들은 생물학적 문헌에서 군집이 공통으로 가지고 있는 작용과 후보 약물이 가지고 있는 작용이 동시출현하는 문장의 빈도를 측정하였다. 이를 군집에서 후보 약물의 작용이 나타나는 약물의 수를 측정한 값과 곱한 후 이들의 합을 계산하였다. 앞선 과정을 통하여 계산된 값이 클수록 후보 약물에 비교 군집에서 공통으로 나타나는 작용이 있을 것이라고 추론하였다.

그러나 그들이 제안한 방법에는 다음과 같은 한계점이 존재한다. Frijters 등은 생물학적 문헌으로부터 초록 단위로 키워드 간의 동시출현 빈도를 측정하였다. 서로 다른 키워드가 한 문장이 아닌 초록에서 빈번하게 출현한 것이 키워드 간에 밀접한 관계가 있다는 것과 동일하다고 보기 어렵다. 또한 약물과 질병 간의 가중치를 계산할 때 동일한 유전자에 대하여 약물-유전자의 빈도와 유전자-질병의 빈도 중 작은 값을 이용한 것은 약물과 질병의 빈도 중 하나의 값을 선택하여 대표적인 값으로 사용한 것으로 다른 한 쪽의 나머지 값은 전혀 고려되지 못한다는 한계가 있다. Kim 등은 단순히 약물의 특정 효과와 부작용만을 이용하여 후보 약물을 제안하였다. 이는 유전자가 치료나 부작용에 어떠한 영향을 미치는지 확인할 수 없다.

본 연구에서 우리는 질병에서 측정된 유전자의 출현 빈도의 비율을 고려하여 새로운 약물-질병 관계를 추론하는 방법을 제안한다. 제안하는 방법에서는 생물학적 문헌의 초록을 문장 단위로 정제한 후, 한 문장에서 약물-유전자 또는 유전자-질병의 동시출현 빈도를 각각 측정한다. 각 약물과 질병에 대하여, 각 유전자의 출현 빈도와 모든 유전자의 출현 빈도 합을 이용하여 해당 유전자의 출현 비율을 계산한다. 약물-질병 관계의 가중치는 약물-유전자와 유전자-질병에서 동시에 측정되는 유전자의 출현 비율의 평균을 이용하여 계산한다. 본 연구에서 제안하는 방법은 문장 단위의 실험이기 때문에 약물과 유전자, 질병 간의 관계를 더 자세하게 파악할 수 있으며, 동일한 유전자에서 측정된 약물과 질병의 출현 빈도를 모두 고려하여 약물-질병 관계를 추론할 수 있다.

본 연구의 전체적인 구성은 다음과 같다. 2장에서는 본 연구에서 사용된 데이터에 대한 설명과 관련 연구들을 소개한다. 3장에서는 본 연구의 시스템 개요와 실험 과정을 기술하며, 4장에서는 실험 환경과 결과를 기술한다. 5장에서는 본 연구에 대한 결론을 기술한다.

Ⅱ. 실험 데이터

Ⅲ. 동시발생 기반 약물-질병 관계 추론

본 논문에서는 유전자를 중간 매체로 사용한 약물과 질병의 관계 추론을 위하여 MEDLINE 데이터에서 문장 단위로 유전자가 약물 또는 질병과 동시에 발생하는 빈도를 측정한다. PharmGKB에서 제공하는 27,000개의 유전자 정보, 약물의 동의어를 고려하기 위하여 DrugBank와 KEGG DRUG에서 동시에 제공하는 1,763개의 약물 이름과 동의어, Disease Ontology에서 제공하는 질병의 이름과 동의어 정보를 사용한다. 본 논문에서는 10가지의 질병에 대하여 실험을 진행한다. 그림 1은 전체적인 시스템 개요이다.

Fig. 1.

System overview

3.2 질병과 약물 간의 스코어 계산

유전자를 중간 매개로 하는 스코어를 계산하기 위하여 질병과 약물에서 공통으로 동시출현 값을 가지는 유전자들을 사용한다. 질병과 약물이 같은 유전자에 대해 모두 0이 아닌 동시출현 값을 가진다면 두 값의 평균을 계산하고, 모든 유전자에 대해 시행하여 나온 평균값들의 평균을 구한다.

$\[ Score=\frac{\sum _{k=1}^n\frac{d_k+p_k}{2}}{n} \]$

(1)

식 (1)에서 d_k는 약물과 K번째 유전자의 정규화 된 동시출현 값, p_k는 질병과 K번째 유전자의 정규화 된 동시출현 값이다. n은 질병과 약물 사이에서 공통으로 동시출현 값을 가진 유전자의 개수이다. d_k와 p_k가 둘 다 존재하지 않거나 하나만 존재하는 유전자는 n에서 제외한다. 식 (1)의 방법으로 계산된 값을 해당 질병과 약물의 스코어라 명명한다. 스코어의 값이 0이 나올 경우 해당 약물과 질병은 겹치는 유전자가 없어 유전자를 중간 매체로 두지 않는다는 것을 의미하기 때문에 실험에서 제외한다. 그림 2는 스코어 계산 예시이다.

Fig. 2.

Drug-disease score calculation

한 질병과 약물에 대하여 유전자의 동시출현 값이 그림 2와 같다면, 유전자3, 유전자5와 같이 질병과 약물이 공통으로 값을 가지는 유전자를 사용하여 스코어를 계산한다. 0.052, 0.018, 0.18, 0.21과 같이 질병과 약물에서 동시에 값을 갖지 않을 경우 스코어 계산에서 제외한다. 그림 2에서는 0.065와 0.25, 0.41과 0.2의 평균을 각각 구한 후 사용한 유전자의 개수인 2로 나눈 결과인 0.231을 질병과 약물의 스코어가 된다.

각 질병에 대하여 모든 약물에 대한 스코어를 계산한다. 관련이 없는 약물을 제외하는 과정을 거치면서 질병에 따라 사용되는 약물의 개수가 달라진다. 본 연구에서 사용된 해당 질병에서 사용할 수 있는 약물의 데이터의 개수는 표 1과 같다.

Table 1.

Number of drugs for diseases

Ⅳ. 성능 평가

본 논문에서 제시하는 분류기의 성능 비교를 위하여 총 세 가지의 비교실험을 시행하였다. 첫 번째 비교실험으로 코사인 측정 방법을 사용하였다. 벡터 내적 계산에서 코사인 값은 그 값이 클수록 두 벡터의 방향성이 비슷하고 값이 작을수록 두 벡터의 방향성이 다르다는 것을 의미한다. 약물-유전자와 유전자-질병 동시출현 값을 각각의 벡터로 놓고 코사인 값을 계산하여 약물-질병의 스코어로 사용하였으며 이를 Cos1이라 하였다. 두 데이터의 연관성이 클수록 높은 스코어를 가지고 그렇지 않다면 낮은 스코어를 가진다. 코사인 계산은 각 벡터 원소에 0이 많으면 값이 작게 나올 수밖에 없다. 이 문제를 해결하기 위하여 두 번째 비교실험으로 같은 유전자에 대해 유전자-질병, 약물-유전자의 동시출현 값이 모두 0이 아닌 유전자만을 사용하여 코사인 계산을 하였으며 이를 Cos2라 하였다. 세 번째 비교실험은 Frijters 등이 사용한 R-scaled score를 사용하여 진행하였다. 정규화를 진행한 약물-유전자와 유전자-질병에서 같은 유전자에 대해 양 쪽 모두의 값이 0이 아닐 때 두 값 중에서 작은 값을 취하고, 그 값들의 평균을 약물-질병의 스코어로 사용하였다. 비교실험에서도 본 실험과 같이 CTD 데이터를 사용하여 클래스를 부여하고, 각 질병에 대해 랜덤 포레스트, 로지스틱, 나이브 베이즈를 시행한 후 각 방법에 대해 AUC를 측정하였다.

그림 3은 랜덤 포레스트를 이용하여 본 연구에서 제안된 방법과 기존의 방법의 분류 정확도를 비교한 그래프이다. AUC 평균은 Cos1이 0.589, Cos2이 0.586, R-scaled이 0.613, 본 연구의 방법이 0.664이다. 본 연구에서 제안된 방법의 AUC 평균이 Cos1 평균에 비해 0.075, Cos2 평균에 비해 0.078, R-scled 평균에 비해 0.051 더 높았다. 특히 에이즈의 경우 본 논문의 방법이 Cos2에 비하여 0.138 더 높은 AUC를 보였다.

Fig. 3.

Random Forest based classification performance comparison results

그림 4는 로지스틱을 이용하여 본 연구에서 제안된 방법과 기존의 방법의 분류 정확도를 비교한 그래프이다. AUC 평균은 Cos1이 0.588, Cos2이 0.674, R-scaled이 0.551, 본 연구의 방법이 0.734이다. 본 연구에서 제안된 방법의 AUC 평균이 Cos1 평균에 비해 0.146, Cos2 평균에 비해 0.06, R-scled 평균에 비해 0.183 더 높았다. 특히 에이즈의 경우 본 논문의 방법이 R-scaled에 비하여 0.236 더 높은 AUC를 보였다.

Fig. 4.

Logistic based classification performance comparison results

그림 5는 나이브 베이즈를 이용하여 본 연구에서 제안된 방법과 기존의 방법의 분류 정확도를 비교한 그래프이다. AUC 평균은 Cos1이 0.58, Cos2이 0.673, R-scaled이 0.601, 본 연구의 방법 0.73이다. 본 연구에서 제안된 방법의 AUC 평균이 Cos1 평균에 비해 0.15, Cos2 평균에 비해 0.057, R-scled 평균에 비해 0.129 더 높았다. 특히 폐암의 경우 본 논문의 방법이 Cos1에 비하여 0.205 더 높은 AUC를 보였다.

Fig. 5.

Naive Bayes based classification performance comparison results

랜덤 포레스트를 제외한 로지스틱과 나이브 베이즈에서는 모든 질병에 대하여 본 연구에서 제안된 방법의 AUC가 비교실험 결과에 비해 높았다. 랜덤 포레스트에서는 저혈압이 본 연구에서 제안된 방법보다 R-scaled가 0.011 높은 AUC를 보였다. 랜덤 포레스트에서는 저혈압을 제외한 모든 질병의 AUC가 기존 방법에 비해 본 연구에서 제안된 방법이 높았다.

Ⅴ. 결론 및 향후 과제

본 논문에서는 방대한 생물학적 문헌 데이터를 문장 단위로 정제한 후 한 문장에서 약물-유전자와 유전자-질병의 동시출현 빈도를 측정하였다. 각 유전자의 출현 빈도와 모든 유전자의 출현 빈도 합을 이용하여 해당 유전자의 출현 비율을 계산하였다. 이를 이용하여 약물과 질병에서 동시에 출현하는 유전자의 출현 비율의 평균을 이용하여 약물-질병 관계를 측정하였다. 이를 기존의 방법인 코사인 유사도와 Frijters 등이 사용한 R-scaled score를 이용하여 구한 약물-질병 관계와 AUC를 비교하였을 때 제안하는 방법이 더 높은 AUC를 가지는 것을 보였다. 제안한 방법으로 계산된 스코어가 높은 약물들 중 기존에 사용되고 있지 않는 약물은 신약 재창출을 시도할 수 있을 것으로 기대된다. 하루에도 수많은 텍스트 데이터들이 생성되고 있는 만큼 향후 연구에서는 최신 데이터 및 다른 논문의 데이터베이스를 추가하여 더욱 정확하게 스코어를 측정할 예정이다. 약물은 어떤 유전자, 혹은 질병에 효과가 있거나 부작용을 유발한다. 약물은 어떠한 질병을 치료하는 것을 목적으로 함으로 효과가 있는 것은 긍정적인 관계로 부작용을 유발하는 것은 부정적인 관계로 볼 수 있다. 본 연구에서는 동시출현 빈도를 측정 시 약물-유전자 또는 유전자-질병의 관계가 부정적인 의미인지 긍정적인 의미인지를 구분하지 않아 부정적인 관계를 가지는 약물이 상위 스코어에 위치할 가능성이 존재한다. 향후 연구에서는 동시출현 빈도를 측정 시 관계의 의미를 분석하여 긍정적인 관계에는 높은 가중치를 부여하여 더 정확한 스코어를 측정할 예정이다.

Acknowledgments

이 논문은 2018년도 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구임 (No. 2018R1A2B6006223)

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