CNN-GRU와 이종 그래프 컨볼루션 네트워크를 활용한 lncRNA-질병 연관성 예측 연구

Ⅰ. 서 론

LncRNA(Long non-coding RNA)는 단백질을 암호화하지 않는 200 뉴클레오타이드(Nucleotide) 이상의 RNA 분자로, 유전자 발현 조절, 세포 분화 및 발달 등 다양한 생명 현상에서 핵심적인 조절자(Key regulator)로 기능한다[1][2]. 최근 수많은 연구를 통해 이러한 lncRNA의 비정상적인 발현이 암, 심혈관 질환, 신경 퇴행성 질환 등 여러 인간 질병의 발병 및 진행과 밀접하게 연관되어 있음이 밝혀졌다[3][4]. 따라서, 특정 lncRNA와 질병 간의 연관성(LDA, LncRNA-Disease Association)을 규명하는 것은, 질병의 분자적 메커니즘(Molecular mechanism)을 깊이 이해하고 새로운 진단용 바이오마커(Biomarker)나 혁신적인 치료 표적(Therapeutic target)을 발굴하는 데 매우 중요하다.

전통적인 생물학적 실험은 lncRNA와 질병 간의 인과관계를 증명하는 가장 확실한 방법(Gold standard)이지만, 막대한 시간과 비용이 소요되어 수많은 잠재적 연관성 후보군을 대규모로 탐색하기에는 현실적인 한계가 있다. 이러한 실험적 한계는 방대한 생물학적 데이터로부터 잠재적인 LDA를 효율적으로 예측하고 실험 검증의 우선순위를 정해주는 계산 모델의 개발 필요성을 제기한다.

이러한 필요성에 따라, 본 연구에서는 lncRNA와 질병간의 잠재적 연관성을 예측하기 위해 lncRNA의 염기서열 정보를 lncRNA, miRNA, 질병 간의 네트워크(Network) 구조 정보에 통합하여 예측하는 CG-HGCN 모델(Model)를 제안한다. CG-HGCN는 lncRNA, miRNA, 질병을 노드(Node)로 하고 이들 간의 상호작용을 엣지(Edge)로 하는 이종 정보 네트워크(Heterogeneous information network)를 그래프 형태로 구축하고, CNN-GRU로 lncRNA 염기서열의 특징 벡터(Feature vector)를 추출하여 그래프의 lncRNA 노드 초기 특징으로 사용한다. 이렇게 구축된 그래프 구조 정보를 HG-GCN(Heterogeneous Graph conVolutional Network)이 학습하여 모든 노드의 최종 임베딩(Embedding)을 생성한다. 마지막으로 연관성 예측 분류기(Classifier)가 lncRNA와 질병 노드 쌍의 최종 임베딩을 기반으로 연관 확률을 예측한다.

Ⅱ. 관련 연구

Ⅲ. 데이터셋 및 전처리

3.1 데이터 베이스

본 연구에서 lncRNA와 질병 간의 잠재적 연관성을 예측하는 모델을 개발하기 위해, 표1에 정리한 공개 생물학 데이터베이스(Database)들로부터 데이터를 수집하여 통합 데이터셋(Dataset)을 구축하였다. 이 데이터셋은 lncRNA, miRNA, 질병이라는 세 가지 주요 개체(Entity)와 이들 간의 상호작용으로 구성된 이종 정보 네트워크의 기반이 된다.

Table 1.

Summary of database metadata used in the study

모델 학습의 핵심이 되는 lncRNA와 질병 간의 관계는 두 개의 데이터베이스에서 확보하여 보완적으로 사용하였다. 첫 번째는 Lnc2Cancer v3.0[47]으로 암과 lncRNA의 관계에 특화된 데이터베이스이다. 15,000개 이상의 논문을 검토하여 실험적으로 검증된 정보를 제공하며, 2,659개의 lncRNA와 216개의 암 하위 유형에 대한 9,254개의 lncRNA와 암 연관성 데이터를 포함하고 있다. 본 연구에서는 암 관련 연관성에 대한 긍정 샘플을 확보하는데 사용되었다. 두 번째는 lncRNADisease v2.0[48]으로 암을 비롯한 다양한 인간 질병과 lncRNA의 관계를 포괄하는 데이터베이스이다. 약 12,000개의 논문을 검토하여 19,166개의 lncRNA와 529개의 질병에 대해 실험적으로 검증된 연관성 약 10,000개를 포함하고 있다. 모델이 특정 질병군에 과적합되지 않고 범용적인 예측 성능을 갖도록 데이터의 다양성을 확장하는 역할을 한다.

lncRNA가 질병에 영향을 미치는 간접적인 분자 메커니즘을 네트워크에 반영하기 위해 두 가지 데이터베이스에서 얻은 데이터를 활용하였다. 첫 번째 starBase v2.0[49]은 CLIP-Seq 실험 기법으로 검증된 RNA 분자 간 상호작용 정보를 제공하는 데이터베이스로, 실험적으로 검증된 miRNA와 lncRNA의 연관성을 약 10,000개를 제공한다. 본 연구에서는 이종 네트워크 내에서 lncRNA 노드와 miRNA 노드를 연결하는 엣지를 구성하는 데 사용하였다. 두 번째 HMDD v3.2은 실험적으로 검증된 인간 miRNA와 disease 연관성을 수집한 데이터베이스이다. HMDD v3.0[50] 기준으로 17,412편의 문헌에서 수집된 32,281개의 실험적으로 검증된 miRNA와 disease의 연관성을 포함하며, 총 1,102개의 miRNA와 850개의 질병을 제공한다. 네트워크에서 miRNA 노드와 질병 노드를 잇는 엣지를 구축하는 데 사용되었다. 위 네 가지 데이터베이스를 이용해 lncRNA-miRNA-질병으로 구성된 이종 정보 네트워크를 구축할 수 있었다.

본 연구에서는 기존 네트워크 기반 연구의 한계를 극복하기 위해 lncRNA 생물학적 특징을 모델에 활용하였다. 따라서, lncRNA의 생물학적 특징 데이터를 수집하기 위해 NCBI[51] 데이터베이스를 사용하였다. NCBI는 미국 NIH(National Institutes of Health) 산하의 생물정보학 센터로, 분자생물학과 유전체학 관련 방대한 공개 데이터와 검색 도구를 제공한다. 이러한 NCBI로부터 1,363개의 lncRNA에 대한 서열 데이터를 수집하였다. 이 서열 정보는 본 연구에서 제안하는 모델의 CNN-GRU에 입력되어 각 lncRNA 노드의 고유한 초기 특징 벡터(Initial feature vector)를 생성하는 역할을 한다.

Ⅳ. 제안 모델: CG-HGCN

본 연구에서는 lncRNA 염기서열의 특징과 lncRNA, miRNA, 질병 간의 복잡한 상호작용 네트워크를 통합적으로 학습하여 lncRNA-질병 연관성을 예측하는 그림 1과 같은 End-to-End 딥러닝 모델을 제안한다. 제안 모델은 CNN-GRU, HG-GCN, 그리고 연관성 예측 분류기의 세 가지 주요 모듈(Module)로 구성된다.

Fig. 1.

CG-HGCN model architecture

모델의 전체적인 흐름은 다음과 같다. 먼저, CNN-GRU이 전처리된 lncRNA 염기서열을 입력받아 각 lncRNA에 대한 256차원의 초기 특징 벡터를 생성한다. 이 특징 벡터는 이종 네트워크 그래프에서 lncRNA 노드의 초기값으로 설정된다. 다음으로, HG-GCN이 이종 네트워크 그래프를 입력받아 GCN연산을 통해 이웃 노드의 정보를 종합한 256차원의 최종 임베딩을 학습한다. 마지막으로, 연관성 예측 분류기가 예측하고자 하는 특정 lncRNA와 질병 노드의 최종 임베딩을 입력받아 둘 사이의 연관 확률을 계산한다.

4.1 CNN-GRU

이 모듈은 생물학적 염기서열이라는 원본 데이터를 특징 벡터로 변환하는 특징화(Feature engineering) 역할을 수행한다. 이를 통해, lncRNA의 기능과 관련된 핵심적인 서열 패턴을 추출하여 lncRNA 노드의 생물학적 특징을 정의하는 초기 정보를 제공한다.

모듈의 구조는 그림 2과 같이 3개의 1D-CNN 층, 양방향 GRU(Bidirectional Gated Recurrent Unit), 어텐션 메커니즘(Attention mechanism)을 순차적으로 결합한 구조를 가진다. 입력 데이터를 통해 살펴보면, 정수 인코딩된 염기서열은 먼저 Embedding 레이어를 통과하여 10차원의 밀집 벡터(Dence vector)로 변환된다. 그다음, 이 벡터는 3개의 1D-CNN 층을 통과하며 국소적인 서열 모티프(Motif)를 감지한다. 임베딩된 서열 벡터는 3개의 1D-CNN 층을 통과하며, 각 층 이후에는 ReLU 활성화 함수가 적용된다. 각 1D-CNN 층은 커널 크기와 스트라이드를 4로 설정하였고, 특징 맵(Feature map)의 채널을 16, 32, 64 순으로 확장시킨다. 따라서, 서열 벡터의 길이는 31, 특징 열은 64차원이 된다. 이어서, 1D-CNN을 통해 추출된 벡터는 서열의 순서와 장거리 의존 관계를 학습하기 위해 양방향 GRU 층을 통과한다. 은닉 상태 크기(Hidden state) 128의 양방향 GRU로 벡터의 특징 열은 256차원의 순차적 특징으로 변환된다. 이후, 양방향 GRU의 출력 서열 벡터에 어텐션 메커니즘을 적용하여 서열의 여러 위치 중 중요한 부분에 가중치를 부여하고 가중합(Weighted sum)을 계산하여 256차원의 벡터를 생성한다. 마지막으로, 어텐션 메커니즘을 통해 얻은 벡터는 3개의 완전 연결 레이어(Fully connected layer)를 통과하며, 특징 차원을 512, 1024로 늘렸다가 최종적으로 lncRNA를 대표하는 256차원의 특징 벡터를 출력한다. 각 레이어 사이에는 ReLU 활성화 함수가 사용된다.

Fig. 2.

CNN-GRU module architecture

4.2 HG-GCN

HG-GCN은 lncRNA 노드의 초기 특징을 네트워크 전체로 전파하고 다른 노드의 정보를 집계하여, 개별 노드의 특징을 생물학적 관계 네트워크 안에서의 역할과 위치를 반영한 정교한 임베딩으로 발전시키는 역할을 한다. 이를 위해, 위해 다층(Multi-layer) 이종 그래프 컨볼루션 네트워크(Heterogeneous graph Convolutional network)를 설계하였다. 각 층은 관계형 그래프 컨볼루션 네트워크(Relational Graph Convolutional Network, R-GCN)[53]에 기반하며, 다양한 종류의 노드와 엣지를 효과적으로 모델링(Modeling)한다.

모듈은 총 3개의 HG-GCN 층으로 구성되며, l번째 층에서 특정 노드 v의 특징 벡터 $$ h_v^{\left(l\right)}$$은 연결된 이웃 노드들의 정보를 정규화하여 취합하는 과정을 통해 다음 층의 특징 벡터인 $$ h_v^{\left(l+1\right)}$$로 업데이트Update)된다. 이 과정은 다음과 같은 식 (1)로 표현되며, 그림 3과 같이 나타낼 수 있다.

$\[ h_v^{\left(l+1\right)}=\sigma \left(\sum _{r\in R}\sum _{u\in N_{r\left(v\right)}}\frac{1}{c_{v,r}}{W}_r^{\left(l\right)}{h}_u^{\left(l\right)}\right) \]$

(1)

Fig. 3.

HG-GCN message passing process

각 기호의 의미는 다음과 같다. $$ h_v^{\left(l\right)}$$는 노드 v의 l번째 레이어의 은닉 상태 벡터이다. $$ h_v^{\left(0\right)}$$는 노드의 초기 입력 특징을 의미한다. σ는 비선형 활성화 함수(Non-linear activation function)로 이 모듈에서는 ReLU를 사용하였다. R은 그래프에 존재하는 모든 관계(Relation) 타입의 집합이다. N_r(v)는 관계 r을 통해 노드 v와 연결된 이웃 노드들의 집합을 나타낸다. $$ W_r^{\left(l\right)}$$​은 관계 r에 해당하는 l번째 레이어의 학습 가능한 변환 행렬(Transformation matrix)이다. 각 관계 타입과 층별로 독립적인 행렬을 사용하여 관계별 특성을 학습한다. c_v,r는 관계 r에 대한 노드 v의 정규화 상수(Normalization constant)로, |N_r(v)|를 사용하였다. 이는 특정 관계에 대한 노드의 차수(Degree)를 의미하며, 학습 안정성을 높이는 역할을 한다. 그림 3에서 볼 수 있듯이, 업데이트 대상인 중심 노드는 자신과 여러 종류의 관계로 연결된 이웃 노드들로부터 정보를 전달받는다. 이때 각 이웃 노드의 특징 벡터는 해당 관계 r에 특화된 변환 행렬W_r을 통과하며 고유하게 변환된다. 이는 각 관계가 갖는 생물학적 의미의 차이를 모델이 학습할 수 있도록 한다. 변환된 정보들은 중심 노드로 모여 합산(Aggregation)되고, 비선형 활성화 함수 σ를 거쳐 중심 노드의 다음 계층 은닉 상태 벡터 $$ h_v^{\left(l+1\right)}$$로 최종 업데이트된다.

모듈의 입력으로는 앞서 구성한 이종 정보 네트워크 그래프와 lncRNA 노드의 초기 특징 벡터가 사용된다. 이때 lncRNA 노드의 초기 특징은 염기서열 특징 추출기 모델이 추출한 256차원 임베딩을 사용하며, miRNA와 질병 노드의 특징은 256차원의 무작위 벡터(Random vector)로 초기화한다. 입력된 노드 특징$$ h_v^{\left(0\right)}$$은 식 (1)에 따라 3개의 층을 순차적으로 통과하며 점진적으로 정제된다. 각 층에서는 여러 관계로부터 계산된 이웃 노드의 정보가 합산(Sum) 방식으로 통합되며, 최종적으로 네트워크의 구조적 정보와 주변 노드의 특징이 반영된 256차원의 노드 임베딩이 생성한다.

Ⅴ. 실험 및 결과

5.1 모델의 성능 검증

제안된 모델의 예측 성능을 객관적으로 평가하기 위해 10-겹 교차 검증(10-fold cross-validation)을 수행하였다. 전체 데이터셋을 10개의 상호 배타적인 폴드(Fold)로 분할하고, 각 폴드를 한 번씩 검증 세트로 사용하며 나머지 9개의 폴드를 훈련 세트로 활용하여 학습과 검증을 10회 반복하였다. 이 과정에서 각 샘플은 정확히 한 번 검증 세트에 포함되도록 구성되어, 데이터 분할에 따른 편향을 최소화하고 모델의 일반화 성능을 신뢰성 있게 평가할 수 있다.

모델의 성능은 두 가지 지표를 사용하여 평가하였다. 하나는 AUC(Area Under the ROC Curve)로 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic, ROC) 곡선 아래의 면적으로 모델이 긍정 샘플과 부정 샘플을 얼마나 잘 구별하는지를 나타내는 지표이다. 이때 ROC 곡선은 분류 결정 임계값(Classification threshold)의 변화에 따른 진양성 비율(True Positive Rate, TPR)과 위양성 비율(False Positive Rate, FPR)의 관계를 나타낸다. 하나는 AUPR (Area Under the PR Curve)로 정밀도-재현율(Precision-Recall, PR) 곡선 아래의 면적이다. 이때 PR 곡선은 재현율(Recall) 변화에 따른 정밀도(Precision)의 변화를 보여준다. AUPR은 특히 양성 샘플 수가 음성 샘플에 비해 매우 적은 불균형 데이터셋에서 모델 성능을 평가하는 데 유용하다. lncRNA-질병 연관성 예측과 같은 생물정보학 문제에서는 실제 연관성을 놓치지 않으면서, 예측한 연관성이 실제로 정확할 확률을 함께 고려하는 것이 중요하므로, AUPR은 AUC를 보완하는 핵심적인 성능 지표로 사용된다. 진양성 비율, 재현율, 위양성 비율 및 정밀도의 정의는 식 (2)~(4)와 같다.

$\[ TPR= Recall =\frac{TP}{TP+FN} \]$

(2)

$\[ FPR=\frac{FP}{FP+TN} \]$

(3)

$\[ \text{Pr}ecision =\frac{TP}{TP+FP} \]$

(4)

실험 결과, 10-겹 교차 검증을 통해 각 폴드에서 측정된 AUC 및 AUPR 점수는 표 1에 제시하였으며, ROC 곡선과 PR 곡선 그래프는 각각 그림 4과 그림 5에 나타내었다.

Table 1.

10-Fold cross-validation performance results

Fig. 4.

10-fold cross-validation ROC curves

Fig. 5.

10-fold cross-validation PR curves

제안된 모델은 10회 교차 검증에서 평균 AUC 0.9381, 평균 AUPR 0.9435로 높은 예측 성능을 달성하였다. 또한, 각 폴드별 성능 편차는 AUC의 경우 표준편차 0.0095, AUPR의 경우 0.0086으로 매우 낮게 나타나 모델의 안정성을 확인할 수 있었다.

평균 AUC와 AUPR 점수가 모두 0.93 이상으로 높게 측정된 것은 본 연구에서 제안한 모델이 lncRNA와 질병 간의 연관성을 매우 정확하게 예측함을 시사한다. 이는 lncRNA 염기서열의 특징과 이종 네트워크의 구조적 정보를 통합하는 접근법이 효과적이었음을 보여준다. 특히, 10개 폴드에 걸쳐 성능의 표준편차가 0.01 미만으로 매우 작게 나타났다. 이는 모델이 학습 데이터의 구성에 크게 좌우되지 않고, 다양한 데이터 분할에 대해 일관되고 안정적인 성능을 보이는 강건함(Robustness)을 가지고 있음을 의미한다. 따라서, 본 모델은 알려지지 않은 lncRNA-질병 연관성을 예측하는데 신뢰성 있게 활용될 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 판단된다.

5.2 염기서열 길이 최적화

본 연구에서 lncRNA 염기서열의 길이를 2,000으로 표준화한 결정의 타당성을 실험적으로 검증하기 위해, 길이를 1,500, 2,500, 3,000으로 변경하며 분석을 수행하였다. 다른 모든 실험 조건은 동일하게 유지하였으며, 그 결과는 표 2와 같다.

Table 2.

Model performance comparison by sequence length

실험 결과, 모델은 서열 길이 2,000과 2,500에서 높은 예측 성능을 보였다. 구체적으로, AUC는 길이 2,500에서 0.9386으로, AUPR은 길이 2,000에서 0.9435로 가장 높은 수치를 기록하였으나 두 길이 간의 성능 차이는 매우 근소하여 사실상 동등한 수준으로 평가되었다. 반면, 서열 길이가 1,500 미만이거나 3,000 이상일 경우에는 평균 성능이 하락하고 표준편차가 증가하여 안정성이 저하되는 경향이 나타났다. 이는 서열이 너무 짧으면 lncRNA의 고유 패턴을 학습하기에 정보가 불충분하고, 너무 길면 불필요한 패딩으로 인한 정보 희석 문제가 발생하기 때문으로 분석된다. 따라서, 두 평가 지표에서 높은 성능을 보인 2,000과 2,500 중, 계산 효율성 측면에서 더 유리한 2,000을 최종적인 최적 길이로 결정하였다.

5.3 CNN-GRU 제거 연구

본 연구에서 제안한 모델의 핵심 구성 요소 중 하나인 CNN-GRU의 중요성을 검증하기 위해 제거 연구(Ablation study)를 수행하였다. 이 실험에서는 CNN-GRU를 제거하고 대신 lncRNA 노드의 초기 특징을 무작위 벡터로 초기화하였다. HG-GCN과 연관성 예측 분류기를 포함한 나머지 모델 구조와 학습 파라미터는 모두 기존 모델과 동일하게 유지하였다. 이 모델을 동일한 10-겹 교차 검증 데이터셋으로 학습하고 평가함으로써, 염기서열 정보로부터 추출된 특징이 모델 성능에 얼마나 기여하는지를 정량적으로 분석하고자 하였다.

CNN-GRU 제거 모델의 10-겹 교차 검증 성능 결과는 표 3과 같고 ROC 곡선 그래프는 그림 6, PR 곡선 그래프는 그림 7과 같다. 염기서열 특징 추출 모듈을 제거한 모델은 평균 AUC 0.9329, 평균 AUPR 0.9399를 기록하였다. 이는 네트워크 구조 정보만으로도 높은 수준의 예측이 가능함을 보여준다. 그러나 이를 전체 모델의 성능인 AUC 0.9381, AUPR 0.9435과 비교했을 때, AUC는 약 0.0052, AUPR은 약 0.0036만큼 성능이 하락한 것을 확인할 수 있다. 또한, CNN-GRU 제거 모델의 성능 표준편차는 전체 모델에 비해 증가하였다. 이는 염기서열 정보가 평균적인 예측 정확도를 높일 뿐만 아니라, 데이터 분할에 따른 성능 변동성을 줄여 모델의 안정성에도 기여함을 시사한다.

Table 3.

CNN-GRU ablation model performance results

Fig. 6.

CNN-GRU ablation model ROC curves

Fig. 7.

CNN-GRU ablation model PR curves

이러한 성능 향상은 lncRNA 염기서열 정보가 단순히 네트워크 위상 정보만으로는 포착할 수 없는 lncRNA 고유의 생물학적 특성을 모델에 제공함으로써, 최종 예측 정확도 향상에 기여했음을 시사한다. 따라서 CNN-GRU는 제안 모델의 성능을 한 단계 더 개선하는 핵심 구성 요소임을 확인할 수 있었다.

5.4 비교 실험

제안된 모델의 우수성을 입증하기 위해, lncRNA-질병 연관성 예측 분야의 연구 모델들과 성능을 비교하였다. 비교 모델은 접근 방식에 따라 GAN 기반 BiGAN[39], 행렬 분해 기반 SIMCLDA[17], MFLDA[15], GCN 기반 HGC-GAN[37], GAT 기반 GANLDA[38], GAE 기반 GAMCLDA[42]으로 다양한 방법론을 포함하도록 선정하였다. 모든 비교 모델은 본 연구에서 사용한 것과 동일한 데이터와 10-겹 교차 검증 방법으로 평가되었다.

각 모델의 평균 AUC 및 AUPR 점수는 표 4와 같으며 비교 모델의 점수는 HGC-GAN[37] 연구로부터 얻을 수 있었다. 비교실험 결과, 본 연구에서 제안한 모델이 다른 모델들과 비교하였을 때 가장 우수한 성능을 보였다. 특히 AUC와 AUPR 두 지표 모두에서 최고 성능을 달성하여 제안된 접근법의 효과성을 입증하였다. GANLDA, GAMCLDA과 비교했을 때, 제안 모델은 AUC에서 더 높은 점수를 기록하였다. 이러한 성능 향상은 네트워크 구조 정보에만 의존하는 것과 달리, 제안 모델이 lncRNA 염기서열로부터 추출한 특징을 네트워크 정보와 효과적으로 통합하여 학습했기 때문으로 분석된다. 이는 lncRNA의 고유한 생물학적 정보가 연관성 예측의 정확도를 높이는 데 중요한 역할을 함을 뒷받침한다. AUPR 성능 격차는 매우 크게 나타났다. 이는 해당 모델들이 알려진 연관성을 제외한 모든 lncRNA-질병 쌍을 부정 샘플로 사용하는 데이터 전처리 방식을 따르기 때문이다. 이러한 방식은 극심한 데이터 불균형을 야기하여 AUPR을 크게 저하시키는 원인이 된다. 반면, 본 연구에서는 긍정 샘플과 1:1 비율로 부정 샘플을 추출하여 데이터 불균형 문제를 완화하였고, 이는 높은 AUPR 점수로 이어졌다.

Table 4.

Comparative experiment performance results

가장 성능이 근접한 모델인 HGC-GAN과 비교했을 때, 제안 모델은 AUC에서 약 0.0071, AUPR에서 약 0.0038 더 높은 점수를 기록하였다. HGC-GAN 역시 염기서열 데이터를 활용하지만, 단순한 k-mer 빈도수를 특징으로 사용하는 반면, 제안 모델은 CNN-GRU 기반의 딥러닝 모델을 통해 서열의 국소적, 순차적 패턴을 심도 있게 학습하여 특징을 추출한다. 이러한 결과는 lncRNA 염기서열의 복잡한 정보를 효과적으로 특징화하는 것이 최종 예측 성능 향상에 결정적인 영향을 미침을 보여준다. 결론적으로, 비교실험 결과는 lncRNA 염기서열 특징과 이종 네트워크 구조를 통합하는 본 연구의 접근 방식이 기존의 방법론들보다 더 정확한 lncRNA-질병 연관성 예측을 가능하게 함을 보여준다.

Ⅵ. 결론 및 향후 과제

본 연구에서는 lncRNA와 질병 간 잠재적 연관성을 예측하기 위한 새로운 딥러닝 모델을 제안하였다. 기존 연구들은 네트워크 위상 정보 또는 lncRNA의 개별 특징 정보 중 하나에 편중되어 있다는 한계를 가지고 있으며, 이를 극복하기 위해 본 연구에서는 lncRNA 염기서열 정보와 lncRNA, miRNA, 질병으로 구성된 이종 정보 네트워크의 구조적 정보를 효과적으로 통합하는 데 중점을 두었다. 제안된 모델은 CNN, GRU 및 어텐션 메커니즘을 결합하여 lncRNA 염기서열로부터 심층적인 특징을 추출하고, 이를 3계층 HG-GCN의 초기 노드 특징으로 활용하여 네트워크 내 복잡한 상호작용을 학습하였다.

이러한 모델의 성능을 검증하기 위해 10-겹 교차 검증을 수행한 결과, 제안 모델은 평균 AUC 0.9381, AUPR 0.9435라는 우수한 예측 성능과 낮은 표준편차를 보여주며 그 효과성과 안정성을 입증하였다. 또한, CNN-GRU를 제거하는 제거 연구를 통해 해당 모듈이 모델의 정확도와 안정성 향상에 기여함을 확인하였고, 여러 최신 모델과의 비교실험에서는 모든 비교 대상보다 뛰어난 성능을 기록하며 제안된 접근법의 우수성을 증명하였다. 특히, 단순 k-mer 방식이 아닌 딥러닝을 통해 서열 특징을 추출하는 방식이 성능 향상에 결정적이었음을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구에서 제시한 CG-HGCN 모델이 알려지지 않은 lncRNA-질병 연관성을 예측하는 데 효과적임을 보여준다. 이는 향후 질병 메커니즘 규명 및 새로운 바이오마커 발굴을 위한 후보군 우선순위를 정하는 데 유용한 계산 도구로 활용될 수 있을 것이다.

본 연구의 성과를 바탕으로 향후 연구를 확장할 수 있는 몇 가지 방향이 있다. 우선, 단백질-lncRNA 상호작용이나 lncRNA 발현 프로파일과 같은 다양한 종류의 오믹스 데이터를 통합하여 현재의 이종 네트워크를 더욱 풍부하게 구성할 수 있다. 또한, 본 연구에서는 lncRNA 노드의 특징만을 염기서열로부터 추출하였으나, miRNA의 염기서열이나 질병 온톨로지(Disease Ontology)를 활용하여 모든 노드 타입의 특징 표현을 고도화할 필요가 있다. 이는 네트워크 내에 월등히 많은 miRNA-질병 엣지로 인해 lncRNA 특징의 영향력이 일부 희석되었을 가능성을 보완하고, 각 개체의 고유한 특성을 모델이 더 잘 학습하도록 도울 것이다. 모델 아키텍처 측면에서는, 이종 그래프 어텐션 네트워크(Heterogeneous Graph Attention Networks)나 트랜스포머(Transformer)와 같은 고급 모델을 탐색하여 관계의 중요도를 동적으로 학습하거나 서열 내의 더 복잡한 의존성을 포착하는 연구를 진행할 수 있다. 마지막으로, 현재 모델의 예측 정확도를 넘어 생물학적 해석을 가능하게 하기 위해, 어텐션 가중치 분석이나 GNNExplainer와 같은 기법을 적용하여 모델의 해석 가능성을 증진시키는 연구는 매우 중요한 후속 과제가 될 것이다.

Acknowledgments

본 과제(결과물)는 2025년도 교육부 및 부산시의 재원으로 부산RISE혁신원의 지원을 받아 수행된 지역혁신중심 대학지원체계(RISE)의 결과입니다(2025-RISE-02-001-002)

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