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본 연구는 기계학습을 기반으로, 약물의 적응증, 화학적 구조, 표적 유전자와 같은 정보를 이용하여 후보 약물 부작용을 찾는 모델을 구축하려 한다. 따라서 다음과 같은 관련 연구를 이용하여 본 연구에 필요한 데이터를 수집하고, 모델을 구축 및 평가하였다.

본 연구는 재창출된 약물 적응증을 수집하기 위하여 repoDB를 이용하였다. 약물 재창출이란 승인된 약물을 이용하여 기존에 알려지지 않은 새로운 적응증을 찾아내는 연구로 질병을 치료하기 위한 새로운 약물의 개발 시간 및 비용을 감소시키는 것으로 알려져 있다. repoDB는 DrugCentral과 ClinicalTrials.gov로부터 재창출 된 약물을 모아놓은 웹 서비스이다. 본 연구는 repoDB에서 1519개의 약과 1229개의 질병에 대한 6677개의 약물-적응증 관계를 수집하였다[7][8].

XGBoost는 여러 개의 결정 트리를 이용하는 앙상블(Ensemble)기법으로 분류와 회귀분석 모두에 사용되는 방법이다[9]. 앙상블 기법은 부스팅(Boosting)기법과 배깅(Bagging)으로 나눌 수 있다. 그 중에서도 XGBoost는 약한 분류기 여러 개를 묶어 정확도를 향상시키는 부스팅 기법에 기반하였다. 이 기법은 실제값과 예측값의 차이를 줄이기 위하여 순차적으로 분류기를 개선함으로써 모델의 정확도를 높일 수 있으며, 더 이상 개선이 이루어지지 않을 때 멈추게 된다. 본 연구에서는 해당 기법을 약물의 부작용을 예측하기 위하여 사용하였다. 따라서 이 기법은 이미 관련이 있다고 알려진 약물 부작용 관계와 무작위로 추출된 약물 부작용 관계를 구별하기 위하여 사용되었다.

본 연구에서는 수행된 10 fold 교차 검증의 성능을 나타내기 위해 AUC(Area Under the ROC Curve)를 사용하였다. AUC를 계산하는 방법에는 AUC_merge와 AUC_avg 두 가지 방법이 있다[10]. AUC_merge는 모든 fold에서의 예측 결과를 정렬하여 단일 ROC곡선을 생성한 다음, 그 곡선의 아래의 면적을 구하는 방법이며, AUC_avg는 10 fold 각각에서 AUC를 구하고 이를 평균하여 산출하는 방법이다. 본 연구에서는 AUC_merge를 이용하여 하나의 세트 당 하나의 AUC를 구하였다.

본 연구의 전체 개요는 그림 1과 같다. 먼저, 연구에 사용될 데이터를 수집 및 정제하였다. 약물의 화학적 구조, 타겟 유전자, 적응증 데이터는 약물 유사도를 계산하는데 이용된다. 약물-부작용 정보는 기계학습을 위한 학습에 필요한 Positive와 Negative 약물-부작용 쌍을 생성하는데 사용된다.

Fig. 1. 
System overview

Positive세트는 알려진 약물-유전자 정보를 이용하여 생성하고, Negative세트는 Positive세트에서 사용되지 않은 약물-유전자 쌍을 이용하여 생성된다.

위에서 수집된 약물 적응증, 화학적 구조, 타겟 유전자를 이용하여 약물-약물 유사도를 계산한다. 약물 적응증의 경우에는 적응증 데이터베이스별로 계산한다.

각 약물-부작용 쌍은 위에서 계산한 약물-약물 유사도를 이용하여 총 7가지 특성에 대한 값을 가지게 된다.

생성된 테이블에 다양한 기계학습 알고리즘(random forest, naive bayes, neural network, logistic regression, XGBoost)을 적용한다.

본 연구는 4개의 서로 다른 데이터베이스에서 알려진 약물-적응증 관계을 수집했으며, 각 적응증 데이터베이스는 단일 특성으로 사용되었다. 먼저, Therapeutic Target Database(TTD)는 문헌에서 선별된 적응증 정보를 수집하고 있는 데이터베이스이다[11].

각 질병에 대해 ICD-10(International Classification of Diseases) 코드를 Disease Ontology(DO)에서 제공하는 UMLS(Unified Medical Language System)에 매핑하여 1,000개의 약물과 1,298개의 질병에 대하여 44,481개의 약물-적응증 관계를 수집하였다[12]. Comparative Toxicogenomics database(CTD)에서는 1,510개의 약물과 5,709개의 질병에 대하여 150,175 약물-적응증 관계를 수집하였다[13]. Gottlieb의 PREDICT 논문에서는 제시된 590가지 약물과 304가지 질병에 대하여 1,912가지 약물-질병 관계를 수집하였다[14]. ClinicalTrials에서는 1단계에서 5단계까지 사용된 772개의 약물과 4,181개의 질병에 대하여 40,638개의 약물-적응증 관계를 수집했다[15]. 약물 이름은 DrugBank에서 제공한 약물 용어 파일을 이용하여 매핑하였으며, 질병 이름은 CTD에서 제공된 질병 어휘 파일을 사용하여 UMLS ID로 통일되었다.

화학적 구조는 약물의 화학적 특성을 나타내기 위하여 사용되었다. 본 연구는 PubChem과 DrugBank에서 1,878가지 약물에 대한 화학적 구조를 SMILES (Simplified Molecular-Input Line-Entry System) 형태로 수집하였다[15][16].

약물의 표적 유전자는 DrugBank에서 1,366가지 약물에 대하여 6,076개의 약물-표적 연관성을 수집하였다[17].

본 연구에서는 위에서 언급한 약물의 적응증, 화학적 구조, 표적 유전자를 이용하여 약물의 유사를 계산하였다. 약물의 적응증과 표적 유전자의 경우 식 (1)과 같이 자카드 계수를 이용하여 유사도를 측정하였다.

자카드 계수는 0에서 1 사이의 값을 가지며, 1에 가까울수록 유사도가 높은 것이다. 유사도를 측정하고자 하는 두 약물이 가지고 있는 약물 적응증 혹은 표적 유전자 전체 집합에 대하여 공통된 항목이 많을수록 높은 값을 갖는다.

화학적 구조를 이용한 약물의 유사도는 타니모토 계수를 통하여 측정되었다. 타니모도 계수란 식 (2)와 같이 교차 집합 대 조합 집합의 비율로 유사도를 계산하며 자카드 계수와 마찬가지로 0에서 1사이의 값을 가진다. N_a, N_b는 각각 약물 A, B의 속성의 수, N_c는 두 약물 사이의 겹치는 속성의 수를 나타낸다.

알려진 최신 약물-부작용 관계는 SIDER 데이터베이스에서 107,878개를 수집하였다. 각 약물은 biodb.jp를 이용하여 PubChem 화합물 ID를 DrugBank ID로 통일하였다[18].

Positive 세트는 SIDER에서 수집한 알려진 약물-부작용 관계를 이용하여 생성되었으며 클래스 T(True)를 부여하였다. Negative세트는 Positive세트에서 사용된 약물과 부작용을 이용하여 전체 약물-부작용 쌍을 생성하고 Positive세트에서 사용된 쌍을 제외한 뒤 동수 추출하였다. Negative세트는 표본 편향을 피하기 위하여 무작위로 5세트를 선택하고 클래스 F(False)를 부여하였다. 하나의 세트는 Positive세트와 Negative 1세트를 합쳐서 만들어졌다.

이 단계에서는 위에서 생성된 세트와 유사도를 이용하여 테이블을 생성하였다. 하나의 샘플인 약물-부작용 쌍에 대하여 샘플의 부작용과 알려진 관계가 있는 약물을 Training 세트의 Positive 세트에서 찾아낸다. 찾아낸 약물들과 샘플 약물의 유사도를 3.4절의 방법을 통하여 계산한 후, 최대 유사도를 해당 특성에 대한 샘플 약물-부작용 쌍의 값으로 사용하였다. 따라서, 하나의 약물-부작용 쌍은 7가지의 특성 값을 가지게 된다.

생성된 테이블에 5가지 기계학습 방법(random forest, naive bayes, XGBoost, logistic regression, neural network)을 적용함으로써, 약물-부작용 관계를 예측하는 분류기를 구축하였다.

본 연구에서는 제안된 방법의 성능을 평가하기 위하여 10 fold 교차 검증을 수행하였다. 따라서 하나의 테이블은 10등분 되며, 9개 등분은 Training 세트로 사용하고 나머지 1개 등분을 Test 세트로 사용하는 방법을 10번 반복하였다. 하나의 테이블 당 하나의 AUC_merge값을 구하고, 최종적으로 5개 테이블을 통하여 얻어진 AUC_merge값의 평균을 구하였다.

본 연구에서는 약물 적응증 정보를 5가지의 데이터베이스에서 수집하였다. 그림 2는 약물 적응증 데이터베이스가 포함하고 있는 약물과 적응증에 대한 벤다이어그램이다.

Fig. 2. 
Venn diagram of drug and indication information, (a) Number of drugs, (b) Number of indications, (c) Number of drug-indication pairs

각각의 데이터베이스는 약물과 적응증 정보를 수집하는 방법에 있어 차이를 갖고, 이로 인하여 데이터베이스 별로 포함하고 있는 약물과 질병의 종류가 다름을 그림 2를 통하여 확인할 수 있다. 각 데이터베이스에서 포함하고 있는 약물 종류의 개수를 그림 2(a)에, 약물 적응증 종류의 개수를 그림 2(b)에, 약물-적응증 쌍 개수를 그림 2(c)에 나타내었다. 본 연구에서는 데이터베이스 별 차이를 고려하여 데이터베이스 각각을 특성으로 사용한 경우와 하나로 통합한 경우를 비교하였다.

표 2를 통하여 약물 적응증은 데이터베이스를 각각의 특성으로 활용하는 것이 모든 기계학습 방법에서 좋은 결과를 얻음을 확인하였으며, 따라서 본 연구에서는 약물 적응증 정보를 데이터베이스 별로 구분하여 활용하였다.

본 연구에서는 기계학습 방법으로 약물-부작용 관계를 식별하는 분류기를 구축함에 있어 화학적, 생물학적, 약물 적응증 정보가 독립적으로 보이는 성능을 테스트하였다.

그림 3은 각각의 특성 정보를 개별적으로 사용하여 분류기를 구축하고 AUC_merge를 계산하는 과정을 5회씩 반복한 후 평균한 값이다. 모든 기계학습 방법에서 약물 적응증, 생물학적 특성, 화학적 특성 순으로 좋은 성능을 보였다.

Fig. 3. 
Experimental results for three data categories

표 3은 위에서 사용한 개별적인 특성을 함께 사용하여 학습했을 경우의 성능을 보여준다. 전통적으로 사용되던 약물의 화학적, 생물학적 특성을 함께 사용했을 경우에 해당 특성을 개별적으로 사용하는 것보다 좋은 성능을 보였다. 또한 약물의 적응증을 추가할 경우 결과가 향상됨을 확인하였다. 가장 좋은 분류기 성능을 보인 기계학습 방법은 XGBoost로 0.8856의 평균 AUC를 보였다.

또한, 본 연구가 제시한 특성정보가 기존 연구에서 제시된 특성에 비하여 약물-부작용 관계를 더 잘 예측한다는 점을 보이기 위하여 Zhao의 연구와 비교하였다. Zhao는 약물-부작용 쌍의 관계를 ATC code, 약물 표적 유전자, 화학적 구조, 약물 fingerprint, 문헌 정보에 다양한 기계학습 방법을 적용하여 후보 부작용을 제시한 연구이다[19]. 해당 연구는 random forest, nearest neighbor, dagging, support vector machine와 같은 4가지 알고리즘을 적용하였고, random forest를 사용하여 구축된 분류기에서 가장 좋은 분류 성능을 얻었다. 표 4는 Zhao et al.에서 최종적으로 선택된 분류기의 성능과 사용된 약물과 부작용의 수를 나타낸다.

표 4는 본 연구에서 제안한 특성을 사용하여 구축된 분류기가 Zhao의 연구에서 제안된 특성을 사용한 분류기보다 우수한 성능을 보인다는 것을 보여준다. 또한 본 연구는 기존에 수행된 연구에 비하여 보다 많은 부작용에 대하여 예측이 가능하다는 장점을 갖는다.